Анна Иоанновна объявила наследником престола после себя Иоанна Антоновича, только что родившегося от брака Анны Леопольдовны с Антоном Брауншвейгским. Ближайшими опекунами новорожденного императора должны были быть его родители. Но неумный Антон и бездеятельная и беспечная Анна Леопольдовна представляли очень плохой залог благоденствия России под их управлением. Императрица хорошо сознавала это и потому медлила с назначением регента.
Бирон, которому приходилось опасаться отстранения от управления по смерти государыни, и решил воспользоваться этими обстоятельствами, когда окончательно убедился, что болезнь Анны Иоанновны должна иметь смертельный исход. При помощи придворной партии и ее главных представителей: Миниха, А. П. Бестужева-Рюмина, Черкасского, Головина, Остермана и др. ему удалось склонить императрицу за день до смерти подписать указ, которым он назначался регентом до совершеннолетия принца Иоанна Антоновича.
Но недолго пришлось Бирону держать в своих руках верховную власть. В ночь с 8-го на 9 ноября Миних, с согласия принцессы Анны Леопольдовны, арестовал Бирона, ближайших его родственников и приверженцев. На другой день Бирон с семейством отвезен в Шлиссельбург, там низвергнутый регент Бирон предан суду и 18 апреля 1741 г. обнародован манифест «о винах бывшего герцога курляндского», из которых наибольшими были признаны: отсутствие в Бироне религиозности, насильственный захват обманом регентства, намерение удалить из России императорскую фамилию с целью утвердить престол за собой и своим потомством, небрежение о здоровье государыни, «малослыханные жестокости», водворение немцев, усиление шпионства и др.
Столь тяжкие «вины» дали возможность комиссии по делу Бирона, окончившей занятия через пять месяцев, присудить его к четвертованию. Но Анна Леопольдовна смягчила этот приговор, повелев лишить его чинов, знаков отличия, всего имущества и с семейством сослать в городок Пелым, близ слияния двух рек — Пелыми и Тавды, на расстояние около 3000 верст от Петербурга. 13 июня 1741 г. офицеры Измайловского полка Викентьев и Дурново повезли Бирона и его семейство под конвоем из Шлиссельбурга. Они ехали тихо, с частыми и продолжительными роздыхами и прибыли в Пелым лишь в начале ноября.
Здесь для Бирона был построен, по плану Миниха, особый дом, который, впрочем, скоро сгорел, и Бирон был помещен в доме воеводы. На содержание ссыльных назначалось более 5000 руб. в год, для услуг их были приставлены два лакея и две женщины. Такой быстрый и внезапный переход от могущества и неограниченного самоуправства к ничтожеству и забвению тяжело отозвался на характере Бирона и его физическом здоровье: он сделался мрачным и задумчивым, впал в тяжкое уныние и, страдая физически, стал готовиться к смерти.
Начало следующего года (1742) доставила Бирону некоторое утешение в его душевных страданиях и породило надежду на облегчение их, так как тогда вступила на престол Елизавета Петровна, которой он оказал во времена своего могущества несколько услуг. Императрица действительно вспомнила об опальном герцоге и перевела его в Ярославль. Хотя прежние тяжелые условия его жизни здесь и были несколько облегчены, но тем не менее и новая обстановка не подняла его угнетенного морального состояния, еще осложненного постоянным нездоровьем, сюда присоединились еще вечные ссоры с приставленным к нему офицером Дурново, перешедшие потом в явную вражду, и бегство и переход в православие его дочери.
Такая жизнь продолжалась для Бирона вплоть до вступления на престол Петра III. Великодушный император, явивший свою милость едва ли не ко всем лицам, пострадавшим в предыдущие два царствования, даровал свободу и Бирону, призвал его в Санкт-Петербург, возвратил ордена и знаки отличия, но не исполнил его просьбы вернуть Курляндское герцогство, так как имел в виду возвести в звание курляндского герцога своего дядю, голштинского принца Георга.
Но ни этому намерению, ни другим его начинаниям в немецком духе осуществиться не пришлось. Императрица Екатерина II отдала Бирону герцогство (22 авг. 1762) и отпустила его в Курляндию (23 авг.). 7 лет правил Бирон Курляндией и в исходе 1769 г. передал управление своему сыну Петру. В 1772 г. 17 декабря Бирон умер в Митаве, имея 82 года от роду.
Время правления Бирона заклеймено в истории именем «бироновщины». Почти все современники Бирона и большинство позднейших историков считали и считают время правления Анны Иоанновны, вследствие господства Бирона, самым бедственным временем для Русского государства.
Несомненно, конечно, что личность Бирона, при его жестоком и надменном характере, разнузданном монаршим благоволением, не могла не возбудить к себе ненависти придворных, которым приходилось преклоняться и трепетать перед всесильным фаворитом. Тяжело, конечно, было русским боярам, роды которых терялись в глубокой древности, сносить надменную волю «выскочки-иностранца» (как тогда называли Бирона), нередко оскорблявшего даже в лучшем их чувстве — любви ко всему родному. Тяжела была для них и борьба с его все более и более возраставшим влиянием у императрицы, а после казни Артемия Волынского и невозможна.
Но тем сильнее росла ненависть к Бирону, перешедшая затем в отвращение, которое, однако, нужно было тщательно скрывать: всякое неосторожное проявление даже малейшего недовольства возбуждало со стороны Бирона жестокое преследование, начинавшееся нередко по одному подозрению или наговору.
Простой народ, еще не успевший оправиться от петровских войн, должен был напрягать последние силы для новых войн и походов, повод и цель которых для него были совершенно непонятны; с трудом выплачивая прямые подати и налоги, он теперь был привлечен еще к уплате недоимок, взыскание которых, производившееся с обычной в тогдашнее время жестокостью, привели к разорению целые уезды, ложась своей непомерной тяжестью и на владельцев крестьян, и на областное начальство. Присоединившиеся сюда голод и мор и ужасное «слово и дело» еще более увеличивали народные бедствия.